Белок PinX1, ингибирующий активность фермента теломеразы, является ключевым опухолевым супрессором, то есть обладает способностью подавлять процессы, ведущие к озлокачествлению клеток.
Прошло уже около 10 лет с тех пор, как ученые из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) (Израиль) открыли PinX1 – белок, способный ингибировать активность фермента теломеразы в клетках млекопитающих (в норме теломераза активна только в период эмбрионального развития и в стволовых клетках). Совсем недавно ученые выявили новую жизненно важную функцию этого белка. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation (JCI).
Ученые выяснили, что низкий уровень белка PinX1 в клетках способствует развитию злокачественных опухолей, что доказывает наличие неких генетических механизмов, связывающих процесс активации теломеразы, хромосомную нестабильность и развитие злокачественных новообразований. Полученные данные могут лечь в основу разработки новой противораковой терапии.
«Известно, что активация теломеразы наблюдается в 90% всех опухолей, однако до сих пор достаточно мало было известно о том, как влияет активация этого фермента на хромосомную нестабильность и развитие злокачественных новообразований, - говорит профессор Кун Пинг Лу (Kun Ping Lu), первый автор статьи, - Мы впервые выяснили, что аномальная теломеразная активация играет роль в развитии раковой опухоли. Это наводит на мысль о том, что ингибирование теломеразной активности с помощью PinX1 или других молекул можно использовать при лечении некоторых типов рака, для которых характерна активация теломеразы».
Теломеры – это концевые участки хромосом, состоящие из линейной хромосомной ДНК и выполняющие защитную функцию. У большинства клеток человека при каждом цикле деления теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК на конце ДНК-цепочки. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. Однако раковые клетки обладают уникальной способностью делиться бесконечно и при этом все же сохраняют необходимую длину теломер. Как оказалось, это происходит за счет высокой активности фермента теломеразы, достраивающей теломерные повторы и удлиняющей теломеры.
Хорошо известно, что активация теломеразы необходима для роста большинства раковых клеток. Но, по словам Лу, до сегодняшнего дня не существовало генетического доказательства связи теломеразной активности с хромосомной нестабильностью – определяющей характеристикой злокачественных опухолей человека.
«Нормальные клетки содержат по 46 хромосом, - объясняет Лу, - Результатом хромосомной нестабильности является нарушение их количества, что позволяет клетке уклоняться от нормальных регуляторных механизмов и становиться злокачественной».
Ген, кодирующий ингибитор теломеразы PinX1, расположен на 23 плече 8 хромосомы – в участке, демонстрирующем наибольшую вариабельность в раковых клетках. Проведя эксперименты на мышах, ученые выяснили, что опухоли животных, в клетках которых нарушен синтез PinX1, развиваются аналогично некоторым типам рака человека, связанным с генетическими изменениями на 23 плече 8 хромосомы.
Изучив экспрессию гена PinX1 в злокачественных клетках молочной железы человека, ученые обнаружили, что она значительно ниже, чем в нормальных клетках. «Только в 10% клеток ткани молочной железы экспрессия PinX1 проходила на нормальном уровне, в оставшейся части клеток она была гораздо ниже», - говорит профессор Сяо Жен Жоу (Xiao Zhen Zhou), участвовавший в исследовании.
Чтобы выяснить последствия снижения экспрессии PinX1, ученые создали специальную клеточную линию и модель на мышах, у которых ген PinX1 был практически инактивирован. Результаты эксперимента показали, что, в то время как клеточная линия и животные с полным отсутствием гена PinX1 оказались нежизнеспособными, делеция только одной копии гена приводила лишь к снижению его экспрессии и повышала теломеразную активность как в линии клеток, так и у животных.
«Удивительно, что пониженная экспрессия PinX1 в клетках не только вызывала активацию теломеразы, но также приводила к хромосомной нестабильности, - говорит Жоу, - Кроме того, у мышей, мутантных по PinX1, спонтанно развивалась карцинома. Эти мышиные опухоли очень походили на карциномы человека, связанные с генетическими изменениями в 23 плече 8 хромосомы».
«Результаты нашего исследования позволили доказать роль PinX1 в подавлении теломеразной активности и продемонстрировать, что низкий уровень экспрессии PinX1 способствует развитию злокачественных новообразований вследствие повышения теломеразной активности, - говорит Льюис Кэнтли (Lewis Cantley), директор Онкологического Центра BIDMC (BIDMC Cancer Center), - Это наводит на мысль, что PinX1 можно было бы использовать в качестве опухолевого супрессора в клинической практике».
В настоящее время ученые тестируют эффективность использования PinX1 и других молекул, ингибирующих теломеразную активность, при лечении опухолей, характеризующихся повышенным синтезом теломеразы. «Нас также интересует определение генетических изменений, приводящих к снижению экспрессии PinX1 при развитии опухолей, - говорит Ли, - Это может лечь в основу разработки новых диагностических методов, предназначенных для определения индивидуальной предрасположенности к определенным типам рака».
Наш сайт использует файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie.
ЕАБТП является союзом (консорциумом) хозяйственно независимых субъектов, нацеленных на разные виды скоординированной деятельности по эффективному использованию имеющихся и созданию новых интеллектуал...
Корпорация "Биотех-внедрение" работает над коммерциализацией передовых биотехнологий и биопродуктов, начиная с 2014 года. Деятельность компании спрофилирована на внедрение наиболее конкурент...
