Ученые из Национального Института Общественного Здоровья США (
National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) впервые представили доказательства того, что повреждение ДНК может привести к активации воспалительных реакций, являющихся ответом организма на повреждение клеточных структур.
Результаты нового исследования, опубликованные в журнале
PLoS Genetics, свидетельствуют о том, что повреждение хромосом приводит к изменению экспрессии семейства генов
Толл-подобных рецепторов, или TLR (Toll-like receptors). Толл-подобные рецепторы играют ключевую роль в реакциях врожденного иммунитета, распознавая консервативные (т.е. слабо изменявшиеся в процессе эволюции, а потому сходные у большинства видов) белковые структуры микроорганизмов и активируя клеточный иммунный ответ. При повреждении ДНК Толл-подобные рецепторы взаимодействуют с
геном опухолевой супрессии p53, что приводит к запуску воспалительных реакций. Ученые считают, что взаимосвязь молекулы p53 и реакций воспаления имеет место только у млекопитающих отряда приматов, к которым относятся обезьяны и человек.
В исследовании приняли участие здоровые добровольцы. Получив образцы крови испытуемых и выделив из нее лейкоциты, ученые обработали клетки противораковыми агентами для активации белка p53. Оценив экспрессию генов TLR в лейкоцитах, ученые выявили у испытуемых значительные вариации по этому показателю, но обнаружили, что p53 в основном приводил к активации нескольких определенных генов TLR в клетках испытуемых. Кроме того, активацию TLR можно было предотвратить, воздействуя на клетки пифитрином, ингибитором p53.
«Мы бы не обнаружили этого взаимодействия, если бы работали с клетками крыс и мышей, - говорит Майкл Резник (Michael Resnick), ведущий исследователь Лаборатории Молекулярной Генетики (Laboratory of Molecular Genetics) и один из авторов статьи, -
Нам нужны были образцы клеток человека, так что наше сотрудничество с Национальным Институтом Общественного Здоровья сыграло решающую роль».
По мнению ученых, результаты исследования позволили сделать два важных открытия: (1) человек стал первым, у кого в процессе эволюции появились воспалительные реакции в ответ на повреждение ДНК, (2) вариабельность активности Толл-подобных рецепторов среди людей свидетельствует о том, что некоторые люди более склонны к развитию воспалительных реакций, вызванных повреждением ДНК, например, после противораковой терапии.
«Для врача владение информацией о том, кто из пациентов успешнее пройдет противовоспалительное лечение после химиотерапии, очень важно, так как это значительно повысит эффективность лечения», - говорит Ставрос Гаранциотис (Stavros Garantziotis), один из авторов статьи.
«Вероятно, иммунная система играет важную роль не только в заболеваниях воспалительного характера, но также в онкологических заболеваниях, - говорит профессор Майкл Фесслер (Michael Fessler), один из авторов статьи, -
Теперь у нас есть новые данные о том, как управлять реакциями, вовлеченными в патогенез этих заболеваний».
В настоящее время ученые приступили к еще одному исследованию NIEHS по программе
Environmental Polymorphisms Registry (EPR), целью которой является выявление генов, ассоциированных с наиболее распространенными заболеваниями, такими как диабет, астма, онкологические и сердечнососудистые заболевания.
По мнению ученых, работа над этой программой позволит более детально изучить молекулярные механизмы, связывающие белок р53 с воспалительными реакциями.
«В настоящее время мы исследуем пациентов, имеющих генетические мутации, приводящие к нарушению активации p53, - говорит профессор Даниэль Менендес (Daniel Menendez) из лаборатории LMG, -
Мы постараемся изучить, как эти мутации отражаются на работе клеток, а также выяснить, наблюдаются ли у этих пациентов изменения в реакциях воспаления и существует ли для них повышенный риск развития заболеваний воспалительного характера».
http://www.cbio.ru