Повышение внутриклеточного уровня холестерина снижает вероятность заражения коронавирусом

28.10.2020

Научная группа под руководством исследователей из Нью-Йоркского геномного центра провела поиск человеческих генов, необходимых для инфекции SARS-CoV-2. Недавно было установлено, что во взаимодействии вируса с клеткой, помимо рецептора ACE2, важную роль играет другой рецептор, нейропилин-1. (Подробнее на PCR.news.) Вероятно, есть еще много белков клетки-хозяина, которые влияют на ход инфекции и могут быть мишенями для лекарств

Исследователи из Нью-Йорка выполнили CRISPR-скрининг потери функции по всему геному, чтобы определить, отключение каких генов делает клетки более устойчивыми к инфекции. Скрининг охватывал 19 050 генов. Авторы использовали библиотеку GeCKOv2 CRISPR-Cas9, которая включает около 122 000 гидовых РНК. Гены отключали в клетках альвеолярной карциномы человека, которые затем заразили SARS-CoV-2.

Среди самых популярных генов были уже хорошо известные исследователям COVID-19, например, ген рецептора ACE2, с которым взаимодействует вирусный S-белок. Другие важные для вирусной инфекции гены были вовлечены в пути вакуолярных АТФаз, пути retromer, commander, Arp2/3 и PI3K (все они связаны с транспортом эндосом — мембранных пузырьков, которые, среди прочего, доставляют вирус внутрь). Исследователи подтвердили функциональную значимость 30 лучших генов, используя другой CRISPR-нокаут, РНК-интерференцию и низкомолекулярные ингибиторы.

С помощью подхода ECCITE-seq, который сочетает CRISPR редактирование с секвенированием РНК единичных клеток, авторы работы также изучили транскрипционные эффекты потери самых значимых генов. Для шести из них — ATP6AP1, ATP6V1A, CCDC22, NPC1, PIK3C3 и RAB7A — обнаружили сходные сигнатуры экспрессии, которые указывают на активацию путей, участвующих в гомеостазе липидов и холестерина. Вирусная инфекция подавляет синтез холестерина, то есть нарушение функции этих генов действует в обратном направлении, что должно быть благоприятным.

Основываясь на этом результате, ученые решили проверить, повлияет ли на чувствительность клеток легких к SARS-CoV-2 широко известный препарат амлодипин, антагонист кальциевых каналов. Блокируя поступление ионов кальция в клетки миокарда и сосудов, амлодипин уменьшает их тонус и тем самым снижает давление. Но кроме того, он повышает внутриклеточный холестерин. Оказалось, что амлодипин снижает уровень инфекции SARS-CoV-2, причем профиль экспрессии изменяется так же, как и при инактивации ключевых генов холестеринового пути. (Интересно, что другой известный препарат, флуоксетин, препятствует выходу SARS-CoV-2 в клетку, повышая содержание холестерина в эндолизосомах.)

«Поскольку недавние клинические исследования также показали, что пациенты, принимающие блокаторы кальциевых каналов, имеют более низкий уровень летальности при COVID-19, важным направлением будущих исследований станет дальнейшее изучение взаимосвязи между путями синтеза холестерина и SARS-CoV-2», — говорит первый автор исследования Тристан Джордан, постдок из Медицинской школы Икан в Маунт-Синай.

Исследователи проверили, влияет ли какой-либо из обнаруженных ими генов на уровень рецептора ACE2, необходимого для вирусной инфекции. Для этого они использовали комбинацию проточной цитометрии и конфокальной микроскопии. Оказалось, что потеря гена RAB7A снизила экспрессию ACE2 на поверхности клетки: этот белок начал накапливаться внутри.

Недавно ученые из Йельского университета установили, тоже с помощью CRISPR-скрининга, но на клетках обезьян, что экспрессию АСЕ2 также регулирует ген цитокинового медиатора HMGB1.

Полученные данные могут способствовать открытию новых терапевтических средств против COVID-19, в том числе среди уже разрешенных к применению.

Подготовлено: Е. Клещенко https://pcr.news/novosti/aktivatsiya-sinteza-kholesterina-v-kletke-zashchishchaet-ee-ot-koronavirusa/?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop

Источник: Zharko Daniloski, et al. // Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells. // Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.030

 


Новости и события
Офисная бумага с антибактериальными свойствами
09.11.2020

В условиях коронавируса офисная бумага с антибактериальным покрытием становится способом передачи бактерий.

Россия вкладывается в искусственный интеллект
09.11.2020

Россия за три года потратит почти 16,5 млрд рублей на федеральный проект «Искусственный интеллект»

Повышение внутриклеточного уровня холестерина снижает вероятность заражения коронавирусом
28.10.2020

Выявлены гены человека, которые способствуют инфицированию SARS-CoV-2. Это указывает на потенциальные новые мишени для лечения COVID-19. В частности, лекарство, повышающее внутриклеточный уровень холестерина, снижает вероятность инфекции.