Повышение внутриклеточного уровня холестерина снижает вероятность заражения коронавирусом

28.10.2020

Научная группа под руководством исследователей из Нью-Йоркского геномного центра провела поиск человеческих генов, необходимых для инфекции SARS-CoV-2. Недавно было установлено, что во взаимодействии вируса с клеткой, помимо рецептора ACE2, важную роль играет другой рецептор, нейропилин-1. (Подробнее на PCR.news.) Вероятно, есть еще много белков клетки-хозяина, которые влияют на ход инфекции и могут быть мишенями для лекарств

Исследователи из Нью-Йорка выполнили CRISPR-скрининг потери функции по всему геному, чтобы определить, отключение каких генов делает клетки более устойчивыми к инфекции. Скрининг охватывал 19 050 генов. Авторы использовали библиотеку GeCKOv2 CRISPR-Cas9, которая включает около 122 000 гидовых РНК. Гены отключали в клетках альвеолярной карциномы человека, которые затем заразили SARS-CoV-2.

Среди самых популярных генов были уже хорошо известные исследователям COVID-19, например, ген рецептора ACE2, с которым взаимодействует вирусный S-белок. Другие важные для вирусной инфекции гены были вовлечены в пути вакуолярных АТФаз, пути retromer, commander, Arp2/3 и PI3K (все они связаны с транспортом эндосом — мембранных пузырьков, которые, среди прочего, доставляют вирус внутрь). Исследователи подтвердили функциональную значимость 30 лучших генов, используя другой CRISPR-нокаут, РНК-интерференцию и низкомолекулярные ингибиторы.

С помощью подхода ECCITE-seq, который сочетает CRISPR редактирование с секвенированием РНК единичных клеток, авторы работы также изучили транскрипционные эффекты потери самых значимых генов. Для шести из них — ATP6AP1, ATP6V1A, CCDC22, NPC1, PIK3C3 и RAB7A — обнаружили сходные сигнатуры экспрессии, которые указывают на активацию путей, участвующих в гомеостазе липидов и холестерина. Вирусная инфекция подавляет синтез холестерина, то есть нарушение функции этих генов действует в обратном направлении, что должно быть благоприятным.

Основываясь на этом результате, ученые решили проверить, повлияет ли на чувствительность клеток легких к SARS-CoV-2 широко известный препарат амлодипин, антагонист кальциевых каналов. Блокируя поступление ионов кальция в клетки миокарда и сосудов, амлодипин уменьшает их тонус и тем самым снижает давление. Но кроме того, он повышает внутриклеточный холестерин. Оказалось, что амлодипин снижает уровень инфекции SARS-CoV-2, причем профиль экспрессии изменяется так же, как и при инактивации ключевых генов холестеринового пути. (Интересно, что другой известный препарат, флуоксетин, препятствует выходу SARS-CoV-2 в клетку, повышая содержание холестерина в эндолизосомах.)

«Поскольку недавние клинические исследования также показали, что пациенты, принимающие блокаторы кальциевых каналов, имеют более низкий уровень летальности при COVID-19, важным направлением будущих исследований станет дальнейшее изучение взаимосвязи между путями синтеза холестерина и SARS-CoV-2», — говорит первый автор исследования Тристан Джордан, постдок из Медицинской школы Икан в Маунт-Синай.

Исследователи проверили, влияет ли какой-либо из обнаруженных ими генов на уровень рецептора ACE2, необходимого для вирусной инфекции. Для этого они использовали комбинацию проточной цитометрии и конфокальной микроскопии. Оказалось, что потеря гена RAB7A снизила экспрессию ACE2 на поверхности клетки: этот белок начал накапливаться внутри.

Недавно ученые из Йельского университета установили, тоже с помощью CRISPR-скрининга, но на клетках обезьян, что экспрессию АСЕ2 также регулирует ген цитокинового медиатора HMGB1.

Полученные данные могут способствовать открытию новых терапевтических средств против COVID-19, в том числе среди уже разрешенных к применению.

Подготовлено: Е. Клещенко https://pcr.news/novosti/aktivatsiya-sinteza-kholesterina-v-kletke-zashchishchaet-ee-ot-koronavirusa/?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop

Источник: Zharko Daniloski, et al. // Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells. // Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.030

 


Новости и события
Новая отечественная технология "воссоздания" снов при помощи нейрогарнитуры
20.07.2021

Проект «Ассистивные нейротехнологии» ведется с 2017 года при поддержке NeuroNet НТИ. Его главной целью является развитие постинсультной реабилитации.

Первый урожай "космического" риса
20.07.2021

Китайские ученые собрали первый урожай риса из семян, которые побывали в космосе.

Аккумулятор из органических материалов
10.06.2021

В США разработан аккумулятор, полностью состоящий из органических материалов. Он нетоксичен, безопасен и легко утилизируется.